摘要：新型冠状病毒肺炎（COVID-19）于年12月在武汉爆发，目前尚无特效治疗药物，临床治疗以对症治疗、控制并发症为主。国家卫健委和多个省的诊疗方案中推荐藿香正气用于COVID-19医学观察期乏力伴胃肠不适或临床治疗期“湿邪、寒湿、疫毒”相关中医证型的治疗。藿香正气为常用的祛湿剂，有解表化湿、理气和中的功效，主要从药理研究和临床研究方面综述了藿香正气的抗病毒、抗炎和改善相关症状等的研究进展，并尝试探讨了藿香正气用于防治COVID-19的可能机制，以期为藿香正气防治COVID-19的应用提供参考。
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）于年12月在武汉出现，病原体被分离鉴定为一种新型冠状病毒（SARS-CoV-2），截止年2月16日24时，我国累计确诊例（其中湖北省累计确诊例），治愈例、死亡例。COVID-19主要病性为湿毒，国家卫健委发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版/试行第五版/试行第六版）》推荐祛湿药藿香正气胶囊（丸、水、口服液）用于治疗医学观察期出现“乏力伴胃肠不适”的治疗[1-3]。在宁夏、山西、四川、海南、辽宁和上海的诊疗方案中亦推荐藿香正气用于COVID-19医学观察期；在新疆、陕西、山东、云南的诊疗方案（建议）中还推荐藿香正气用于COVID-19临床治疗期“湿邪、寒湿、疫毒”相关中医证型的治疗；此外，湖南省诊疗方案也推荐藿香正气用于COVID-19的防治[4-14]。藿香正气方剂源于宋代《太平惠民和剂局方》中的藿香正气散（大腹皮、白芷、紫苏、茯苓、半夏、白术、陈皮、厚朴、桔梗、藿香、甘草共11味药组成），为常用祛湿剂，原书主治为伤寒头疼，憎寒壮热，上喘咳嗽，五劳七伤，八般风痰，五般膈气，心腹冷痛，反胃呕恶，气泻霍乱，脏腑虚鸣，山岚瘴疟，遍身虚肿。藿香正气水、口服液、软胶囊、滴丸由藿香正气散去掉桔梗，将白术换为苍术化裁而来（10味方）。其中广藿香辛温，理气和中、辟恶止呕，兼治表里为君，紫苏叶、白芷为臣药，辅助君药解表散寒兼化湿滞，厚朴、大腹皮理气解表、去湿化滞，半夏、陈皮理气和胃、降逆止呕，苍术、茯苓助脾之运化水湿共为佐药，甘草益气和中，调和诸药为使药。全方解表化湿、理气和中，用于外感风寒、内伤湿滞或夏伤暑湿所致的感冒，症见头痛昏重、胸膈痞闷、脘腹胀痛、呕吐泄泻；胃肠型感冒见上述证候者[15]。藿香正气两种处方均能解表化湿、理气和中，11味藿香正气散方中有桔梗，宣肺祛痰功效更强，10味方换白术为苍术，祛湿、解表散寒功效更强[15]。藿香正气方剂用于病毒感染相关疾病治疗已有多年，积累了大量的临床经验和药理知识，本文将基于文献报道分析探讨藿香正气防治COVID-19的潜在应用和机制，以期为临床使用提供参考。
1藿香正气抗病毒感染相关疾病的药理研究
现代药理研究发现藿香正气具有抗病毒、抗炎、免疫调节和改善胃肠不适等活性。
1.1抗病毒
刘忠华等[16]采用禽流感病毒感染BALB/c小鼠的疾病动物模型，给予藿香正气散（26.4g/kg）治疗，发现藿香正气散能提高禽流感病毒H5N1感染小鼠的体质量、延长模型小鼠的存活时间，抑制禽流感病毒感染小鼠的肺指数，改善肺病变程度，并能通过调节胃肠和恢复胃气，增强禽流感病毒感染小鼠的抗病毒能力。赵云燕等[17]按1.62g/kg的剂量ig藿香正气口服液0.67g生药/mL治疗感染轮状病毒（HRV）24h的BLAB/c小鼠，3次/d，结果显示藿香正气口服液能降低小鼠病死率，改善小鼠小肠黏膜组织病变，HRV抗原转阴率为50%。
1.2抗炎和免疫调节
大量的药理研究表明藿香正气具有显著的抗炎作用。加味藿香正气软胶囊（4.66、2.33g/kg）治疗细菌性肠炎大鼠，血清中白介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平均显著降低（P＜0.01、0.05），白介素-10（IL-10）水平显著增加（P＜0.01、0.05），表明加味藿香正气软胶囊对细菌性肠炎具有治疗作用，其机制可能与调节IL-10、IL-1β和TNF-α等细胞因子水平相关[18]。藿香正气液可通过促进分泌型免疫球蛋白（SIgA）分泌，调节促炎/抗炎因子水平，抑制核转录因子κBp65蛋白（NF-κBp65）、丝裂原活化蛋白激酶p38（p38MAPK）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的表达，从而发挥对感染后肠易激综合征免疫屏障的调节作用[19]。藿香正气液能够抑制脂多糖（LPS），刺激巨噬细胞的促炎细胞因子的表达，且能够抑制干扰素-γ（IFN-γ）诱导的上皮屏障紊乱[20]。
刘瑶等[21]研究发现藿香正气散能通过提高脾脏、胸腺脏器系数，增加血清糖、蛋白、脂质和血清免疫球蛋白G（IgG）水平，降低血清K＋、Na＋、Cl?和IL-6水平来调节免疫、代谢功能。李春苑等[22]研究表明藿香正气口服液（10mL/kg）能显著提高湿困脾胃证大鼠胸腺、脾脏系数、免疫球蛋白G（IgG）水平，对湿困脾胃证引起的大鼠机体免疫功能降低有明显改善作用。Yu等[23]的研究显示藿香正气水能通过抑制免疫球蛋白E（IgE）引起的嗜碱性粒细胞脱颗粒和白介素-3（IL-3）引起的嗜碱性粒细胞的组氨释放而阻断I型过敏反应。何颖辉等[24]研究发现藿香正气双相胶囊（5.21、0.g/kg）对福氏痢疾杆菌、鼠伤寒沙门氏菌所致菌群失调腹泻小鼠（BSD小鼠）的腹泻次数和病程有显著减少作用，能够调节CD4＋，CD8＋T淋巴细胞平衡，降低TNF-α水平，表明藿香正气双相胶囊可改善BSD小鼠腹泻症状及其伴随的免疫异常。李丹等[25]研究发现藿香正气提取物可改善腹泻型肠易激综合征（IBS）模型大鼠的胸腺、脾脏指数，调节IL-1β、白介素-2（IL-2）和P物质（SP）水平，表明藿香正气提取物可调控模型大鼠紊乱的细胞因子水平，达到调节免疫功能的治疗目的。
免疫应答和与之相关的炎症为病毒感染疾病的关键病机，藿香正气有显著的抗炎、调节免疫作用，有下调促炎细胞因子、上调抑炎细胞因子的作用。抗炎和调节免疫可能为藿香正气治疗病毒感染疾病的核心机制。
1.3改善胃肠不适
田文艺等[26]研究显示藿香正气水和藿香正气胶囊均对乙酰胆碱、氯化钡致肠管痉挛有明显抑制作用，对小鼠胃肠推进有减慢作用，藿香正气胶囊对硫酸铜催吐家鸽有显著镇吐作用。吕妍等[27]研究显示藿香正气软胶囊提取物可有效调整腹泻型肠易激综合征（D-IBS）模型大鼠血清NO、5-羟色胺（5-HT），血浆胃动素、结肠组织生长抑素（SS）和肠运动异常，起到对肠道功能紊乱正向调节作用。杨国汉等[28]研究显示藿香正气液可能通过减少胃肠道血管活性肠肽（VIP）的释放，降低VIP对胃肠道的抑制作用而促进胃肠运动。薛晓倩[29]研究显示藿香正气液可明显改善湿阻证大鼠脾虚腹泻等症状，增加结肠黏膜水通道蛋白4（AQP4）表达，其改善腹泻机制可能与提高结肠黏膜AQP4的表达量有关。
藿香正气有抑制胃肠痉挛、抑制腹泻和促进胃肠运行的双向胃肠调节作用，对病毒感染引起的胃肠不适有一定治疗作用。
2藿香正气治疗病毒感染相关疾病的临床研究
现代临床研究显示藿香正气对病毒感染相关疾病，如胃肠型感冒、流行性感冒、上呼吸道感染、病毒性肠炎或腹泻等具有治疗作用。
2.1胃肠型感冒
胃肠型感冒是由风、寒、暑、湿等外邪侵袭肌表和消化系统导致的以恶心或呕吐、腹泻、恶寒或恶风、发热为主要症状的病证，主要是由病毒感染引起的胃肠功能紊乱[30]。多项临床研究显示藿香正气对胃肠型感冒具有治疗作用。
宋宾等[31]将76例胃肠型感冒患者随机分为治疗组（38例）和对照组（38例），对照组予以常规西药物治疗；治疗组在常规治疗基础上添加藿香正气胶囊治疗，结果显示治疗组临床治疗有效率（97.4%）与对照组（73.7%）相比明显较高（P＜0.05）。席亚静等[32]采用藿香正气汤剂治疗暑湿型胃肠感冒，总有效率为95.00%。尚录增等[33]采用藿香正气制剂治疗冬季胃肠型感冒（例），总有效率为98%。刘艳璟等[34]将例胃肠型感冒患者随机分为治疗组（60例）和对照组（60例），对照组予以常规治疗，治疗组在对照组基础上添加藿香正气胶囊治疗，结果发现治疗组临床治疗有效率（91.67%）与对照组（73.33%）相比明显较高（P＜0.05），藿香正气软胶囊能有效改善患者的发热、呕吐、腹痛、腹泻等临床症状。赵宏杰等[35]通过系统评价藿香正气方治疗胃肠型感冒的有效性发现8个随机对照临床试验（RCT）研究中纳入的例患者，使用藿香正气的临床有效率均明显优于单纯西药；藿香正气联合药物常规疗法疗效优于药物常规疗法，并且藿香正气方在改善单个症状（如恶寒、发热、肠鸣腹泻方面）优于一般药物治疗。
综上所述，藿香正气方剂单独使用或联合西药对病毒感染引起的胃肠型感冒均有良好的治疗作用，并且对恶心或呕吐、腹泻、发热等症状具有显著的改善作用。
2.2流行性感冒和上呼吸道感染
流行性感冒是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，主要表现为畏寒发热、全身酸痛、四肢无力、咳嗽少痰，或伴有腹胀便秘、恶心呕吐、舌边尖红、苔薄黄等症状。韩晓平等[36]将78例流行性感冒患者随机分为治疗组（39例）和对照组（39例）。对照组患者口服磷酸奥司他韦，治疗组患者在对照组的基础上加用藿香正气液治疗，结果治疗组的发热症状缓解时间、肌肉酸痛缓解时间、疲劳缓解时间均显著短于对照组（P＜0.05）；治疗组总有效率为97.44%，高于对照组的82.05%（P＜0.05）。结果表明给予磷酸奥司他韦联合藿香正气液治疗流行性感冒疗效确切。
孙亚萍等[37]将46例由细菌、病毒引起的急性上呼吸道感染患者随机分为治疗组（23例）和对照组（23例），对照组予以抗菌、抗病毒对症治疗；治疗组予以藿香正气软胶囊联合抗菌、抗病毒对症治疗。结果发现治疗组总有效率（91.30%）明显优于对照组（81.17%）（P＜0.01），表明联合藿香正气软胶囊治疗急性上呼吸道感染疗效明显。
2.3病毒性肠炎、腹泻
李庆洁[38]将例轮状病毒肠炎患儿随机分为治疗组（例）和对照组（例），两组均给予利巴韦林颗粒抗病毒，双歧杆菌乳杆菌三联活菌片改善微生态，蒙脱石散保护肠黏膜治疗，治疗组加用藿香正气散。结果发现治疗组总有效率（95.63%）明显优于对照组（52.17%）（P＜0.01），且止泻时间短于对照组。马淑平等[39]的研究表明藿香正气散配合西药（利巴韦林、干扰素）治疗儿童轮状病毒肠炎较对照组在止泻时间、总病程时间有显著差异（P＜0.05），藿香正气散联合西药治疗轮状病毒肠炎疗效显著，明显缩短疗程。陈晓玲等[40]用西医常规治疗结合藿香正气滴丸治疗小儿病毒性肠炎，对照组西医常规治疗，结果显示治疗组在止泄时间、止吐时间、退热时间、住院时间方面明显短于对照组。汪曼云等[41]使用藿香正气散水煎服治疗诺如病毒感染性腹泻，结果服药2d后，诺如病毒感染引起的呕吐、发热、头痛、寒颤、腹泻等症状消失，总有效率为%，表明藿香正气散治疗诺如病毒感染性腹泻的疗效显著。
3藿香正气防治COVID-19的探讨
传染性疾病疫情的爆发往往不可预测，导致疫情爆发的病原体也可能是新发现的病原体。面对突发的新型病原体疫情在短时间发现防治药物非常有挑战性，然而机体对病原体的免疫反应和在对抗病原体过程中对机体的损伤具有相似性（多数病毒感染激活免疫后诱导的促炎细胞因子升高会引起炎症反应，炎症反应在促进病毒清除的同时，会引起组织损伤，过度的炎症反应会影响器官功能，甚至危及生命）[42-43]。因此，可根据现有知识和经验从现有药物中寻找可能有防治作用的药物。基于文献知识，藿香正气从中医理论到药理研究、现代临床都显示其对病毒性感染相关外感疾病具有治疗作用，其作用机制包括对病毒、感染相关炎症的抑制作用和疾病相关症状的改善等。
COVID-19的核心病症是SARS-CoV-2感染导致的肺炎，主要表现为发热、咳嗽和乏力，少数患者有恶心、呕吐、腹泻症状。藿香正气对多种病毒（禽流感病毒H5N1、轮状病毒、诺如病毒等）感染有治疗作用，动物病毒感染复制周期具有相似性，在医药界同仁共同努力下目前已发现一些针对其他病毒开发的药物在体外具有SARS-CoV-2的抑制作用[43-45]，提示藿香正气对SARS-CoV-2可能有抑制作用。COVID-19重症患者在临床上出现了炎症细胞因子风暴和与之相关急性呼吸窘迫综合征（ARDS）危重症。在对COVID-19没有特效药的情况下，对症支持治疗和控制炎症，让机体自身体免疫系统清除病毒为临床的目标。藿香正气有显著的抗炎作用，具有抑制炎症反应，降低多种促炎细胞因子水平，升高抑炎细胞因子IL-10水平，调节炎症相关NF-κB通路作用。提示藿香正气能减轻COVID-19患者的炎症反应，对炎症导致的器官损伤可能有保护作用，对炎症的进展速度也可能有减慢作用。药理和临床研究还显示藿香正气对病毒感染相关的发热、恶心或呕吐、腹痛、腹泻等有治疗作用，提示藿香正气对COVID-19的相似症状可能也有改善作用。
COVID-19的主要病性为湿毒，可称之为湿毒疫[3]。临床研究显示藿香正气对暑湿、湿滞证、寒湿泄泻等“湿邪”相关的感冒、腹泻等疾病具有治疗作用[33,46-48]。王玉光等[3]认为针对以“湿、毒、淤、闭”为主要病机的COVID-19，早期正确、及时地化湿，通腑泄浊，是治疗本病的一个关键环节。有学者认为湿毒与现代的炎症、渗出有关[49]。笔者认为“化湿”可能和减轻炎症有关，祛湿药藿香正气在针对“湿毒”主要病机的同时还有改善患者症状的功效。希望基于中医和现代医学推荐的中医药疗法能在临床上获得积极的治疗效果，减轻患者痛苦，改善预后康复。
4结语
目前COVID-19的治疗仍没有特效药，对重症患者主要采取对症治疗和生命支持；而早预防早治疗，能提高治愈率，降低病亡率，减少后遗症。《黄帝内经》记载：“正气存内，邪不可干”，藿香正气具有理气和中、恢复气机正常升降功能，对COVID-19的预防和早期治疗有积极意义。藿香正气有广泛的临床应用基础，因其确切的临床疗效和较好的安全性，从宋代沿用到现代并被开发成多种药物剂型。对于以“湿毒疫”为主要病机的COVID-19，藿香正气在中医理论和现代基础的研究上都显示出其对COVID-19有潜在的防治作用。藿香正气在国家卫健委和多个省市的诊疗方案中被推荐用于新冠病毒的防治，中医药用于COVID-19的防治已取得积极的效果，在将来随着疫情的结束和相关临床数据的报道，藿香正气对COVID-19的防治作用将得到进一步的证实。
参考文献（略）
来源：霍志鹏，刘元雪，郝磊，王玉，何毅，周水平，闫凯境.藿香正气防治新型冠状病毒肺炎潜在应用的研究进展[J].现代药物与临床,,35(3).
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